小细胞肺癌概述

• 定义与特点
  • 神经内分泌肿瘤，生长快、侵袭性高、转移早、预后差
  • 约80％ - 85％患者首次确诊时处于广泛期阶段
• 治疗现状
  • 1980 - 2018年，化疗和放疗是主要治疗策略
  • 依托泊苷联合铂类一线治疗总体缓解率＞50％，但易复发，后线治疗有限

免疫治疗进展

• 广泛期小细胞肺癌（ES - SCLC）
  • 免疫联合化疗成一线标准治疗，带来总生存获益
• 局限期小细胞肺癌（LS - SCLC）
  • 免疫巩固治疗有研究获阳性结果，更多研究进行中

临床问题与共识建议

ES - SCLC免疫一线治疗方案

• PD - 1/PD - L1抑制剂联合铂类化疗
  • 免疫药物：阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、阿得贝利单抗、斯鲁利单抗、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗
• 贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及铂类化疗

ES - SCLC免疫联合化疗一线治疗加胸部放疗

• 推荐符合标准患者参加相关临床试验
• 现有证据提示可能增加疗效，但放疗时机、剂量、分割方式及安全性需探索评估

LS - SCLC免疫治疗获益

• 同步放化疗后无进展患者，用度伐利尤单抗巩固治疗2年
• 符合标准患者参加从诱导治疗开始免疫治疗的临床试验
• 接受度伐利尤单抗巩固治疗患者进行PCI治疗

复发SCLC免疫治疗选择

• 塔拉妥单抗
• 符合标准患者加入靶向DLL3的BiTEs、双抗、BTLA抑制剂等新药临床试验

新型药物介绍

• 靶向DLL3的BiTEs
  • 塔拉妥单抗
    • 结构与作用机制：由靶向肿瘤细胞抗原和T细胞CD3的scFv及Fc组成，诱导T细胞活化溶解肿瘤细胞
    • 治疗复发SCLC疗效：II期研究中10mg和100mg剂量组ORR分别为40%和32%，10mg组中位OS为14.3个月
    • 对脑转移疗效：10mg剂量组全身ORR为52%，颅内病灶控制率为94%
    • 安全性：≥3级TRAEs两组分别为26%和33%，CRS多数为1 - 2级
    • 研究进展：多项III期研究正在进行
  • BI 764532：I期研究≥90μg/kg时SCLC患者ORR为26%
• 靶向DLL3的三特性抗体
  • HPN328：I/II期研究1mg起始后12mg或24mg目标剂量组SCLC患者ORR为39%，颅外应答率为50%
• 双特异性抗体
  • PM8002：联合紫杉醇治疗复发SCLC，总体ORR达61.1%，未接受免疫治疗患者ORR为72.7%
  • AK112：联合化疗一线治疗ES - SCLC的Ib期研究ORR为80%，DCR为91.4%
• BTLA抑制剂
  • JS004：联合特瑞普利单抗治疗复发SCLC总体ORR为27.5%，多项研究正在进行

特殊人群免疫治疗获益情况

• 脑转移患者
  • 治疗推荐：无症状先行化疗±免疫全身治疗后行颅脑放疗；有症状先行颅脑放疗，稳定后全身治疗
  • 免疫治疗疗效：多项研究显示有颅内疾病控制和生存获益趋势
• 肝转移患者
  • 治疗推荐：免疫联合化疗或贝莫苏拜单抗联合安罗替尼和化疗治疗
  • 免疫治疗疗效：部分研究显示有OS或PFS获益趋势
• PS评分差患者
  • 治疗推荐：PS2分或疾病导致PS3 - 4分患者，充分知情同意下用PD - 1/PD - L1抑制剂联合化疗；非SCLC疾病导致PS评分差患者，对症治疗后重新评估
  • 免疫治疗疗效：回顾性研究提示部分患者可能获益
• 老年患者
  • 治疗推荐：年龄≥65岁ES - SCLC患者，治疗前全面评估，体能好者接受免疫联合EC方案治疗
  • 免疫治疗疗效：多项研究显示有OS获益趋势
• 转化性SCLC患者
  • 治疗推荐：尝试PD - 1/PD - L1抑制剂联合治疗
  • 免疫治疗疗效：回顾性研究提示可能从ICIs联合含铂化疗±贝伐珠单抗治疗中获益

免疫治疗疗效预测

• 推荐意见：推荐SCLC患者参加探索疗效预测标志物的研究
• 潜在标志物
  • SCLC亚型：SCLC - I亚型可能从阿替利珠单抗联合化疗中获益更显著
  • 肿瘤浸润相关：TIL high、CD8＋T≥1%、MHC - I高表达等患者可能有免疫治疗OS获益趋势
  • 基因表达相关：高T细胞相关炎症基因表达、低MDSCs等可能与疗效相关
  • 基因突变相关：ZFHX3突变SCLC患者能从PD - 1/PD - L1联合化疗新辅助治疗中获益
  • 细胞浸润平衡：效应T细胞与TAM浸润平衡影响阿替利珠单抗联合化疗疗效